DFG Projekt: Die Faktor H-vermittelte Komplementevasion des Malariaparasiten

 

Gesamtdauer: 3 Jahre

Antragszeitraum: seit 2017

Projektleitung: Gabriele Pradel and Christine Skerka (HKI Jena)

Zusammenfassung:

Als Bestandteil des angeborenen Immunsystems stellt das humane Komplement eine erste Verteidigungslinie gegen mikrobielle Eindringlinge dar. Eine Reihe von Mikroben ist jedoch in der Lage, einer Zerstörung durch das Komplement zu entgehen, indem sie regulatorische Proteine binden, die normalerweise Wirtszellen vor dem körpereigenen Komplement beschützen. Obwohl solche Komplementevasionsmechanismen bereits für verschiedene Pathogene bekannt sind, wurden sie erst kürzlich für Plasmodium falciparum, dem Erreger der tödlichen Malaria tropica, beschrieben. Im Laufe der Wirt-Parasit-Koevolution hat P. falciparum eine Reihe von Komplementevasionsmechanismen entwickelt, um sowohl seine Vermehrung in den humanen Erythrozyten als auch seine im Mitteldarm der Mücke erfolgende sexuelle Reproduktion sicherzustellen. Tatsächlich stellt das humane Komplement eine schwere Bedrohung für die Blut- und die Sexualstadien des Malariaparasiten dar. Hierbei sind insbesondere die Merozoiten während der Erythrozyteninvasion und die sich innerhalb von Minuten nach der Blutmahlzeit im Mückendarm bildenden Gameten betroffen. Um einer Komplement-vermittelten Lyse zu entgehen, binden diese Parasitenstadien den humanen Komplementregulator Faktor H (FH) an ihrer Oberfläche und inaktivieren somit das Komplementprotein C3b. Neben FH wird auch das verwandte Protein FHL1 von den Parasiten akquiriert. Für die intraerythrozytären Schizonten konnte zudem eine Bindung des FH-verwandten Regulators FHR1 gezeigt werden. Des Weiteren wurden bisher zwei plasmodiale Rezeptoren für FH identifiziert: das Merozoitenoberflächenprotein Pf92 und GAP50, das während der Gametogenese vom inneren Membrankomplex zur Zellmembran lokalisiert. Die funktionale Beeinträchtigung dieser Rezeptoren führt zu einer vermehrten Zerstörung der entsprechenden Stadien durch das humane Komplement. Auf Grundlage dieser Ergebnisse ist unser Ziel, tiefere Einsichten in die FH-vermittelte Komplementevasion von P. falciparum während der erythrozytären Vermehrungsphase sowie seiner Übertragung durch die Mücke zu gewinnen. Hierfür möchten wir 1) die molekulare Feinregulierung der plasmodialen Komplementevasion sowie mögliche Gegenmaßnahmen durch das humane Immunsystems analysieren; 2) eine Isolat- und Spezies-übergreifende Studie an der FH-vermittelten Komplementevasion durchführen, um potentielle Unterschiede in der Effizienz der plasmodialen Komplementevasion aufzudecken und um mögliche parasiten- oder wirtspezifische Proteine zu identifizieren, die für diese Unterschiede verantwortlich sind; und 3) weitere plasmodiale FH-Rezeptoren identifizieren und diese als Vakzinekandidaten charakterisieren. Die gewonnenen Daten ermöglichen es uns, die treibende Kraft zwischen der Komplementevasion von Parasiten und der Entstehung von Infektionskrankheiten besser zu verstehen. Des Weiteren bilden die Ergebnisse eine Basis für die Entwicklung neuartiger Malariavakzine.