DAAD-Projekt: Charakterisierung der HDAC-regulierten Zinkfingerproteine während der Übertragung von Plasmodium falciparum

 

Gesamtlaufzeit: 3 Jahre

Antragszeitraum: seit 2019

Stipendiatin: Afia Farrukh

Zusammenfassung:

In den letzten Jahren haben epigenetische Mechanismen aufgrund ihrer entscheidenden Rolle bei der Regulierung der Genexpression zunehmend an Bedeutung gewonnen. Eine strenge Kontrolle der Genregulation ist besonders wichtig für Zellen mit hohen Replikationsraten. Hierzu zählen einzelligen Parasiten wie Plasmodium falciparum, der Erreger der tödlichen Malaria tropica. Während epigenetische Kontrollmechanismen in den asexuellen Blutstadien von P. falciparum umfassend untersucht wurden und sich hier als besonders wichtig für die Immunabwehr erwiesen haben, ist wenig über diese Mechanismen in Gametozyten bekannt. Diese sexuellen Vorläuferstadien entwickeln sich in den roten Blutkörperchen des Menschen während eines Zeitraums von 10 Tagen und werden von einer Anopheles-Mücke aufgenommen. Im Darm der Mücke durchlaufen sie eine Gametogenese, um die sexuelle Fortpflanzung einzuleiten. Gametozyten spielen daher eine entscheidende Rolle für die Übertragung des Malariaparasiten vom Menschen auf die Mücke. Um tiefere Einblicke in die Mechanismen der epigenetischen Genregulation in Gametozyten zu gewinnen, wurde kürzlich ein chemischer Knockdown-Ansatz mit dem HDAC-Inhibitor Trichostatin A (TSA) eingesetzt. Die TSA-Behandlung beeinträchtigte die Reifung der Gametozyten und führte zu einer Histon-Hyperacetylierung, was zu einer transkriptionellen Deregulierung von über 294 Genen in den verschiedenen Gametozytenstadien führte. Interessanterweise konnte eine kleine Gruppe von sieben Genen, die für Zinkfingerproteine (ZFPs) kodieren, identifiziert werden. Diese Proteine waren in TSA-behandelten Gametozyten transkriptional hochreguliert, was darauf hindeutet, dass sie in ihren Expressionsstufen durch Histonacetylierung/Deacetylierung kontrolliert werden können. ZFPs sind eine vielfältige Familie von Zinkionen-bindenden Proteinen, die als Interaktoren für DNAs, RNAs und Proteine dienen und unter anderem als Transkriptionsfaktoren fungieren. Obwohl das P. falciparum-Genom mehr als 200 Proteine mit Zink-Finger-Domänen kodiert, ist bisher nicht viel über ihre Rolle während des Lebenszyklus des Malariaparasiten bekannt. Das Hauptziel dieses Projekts ist es, die HDAC-geregelten ZFPs funktionell im Detail zu charakterisieren, um mögliche Ziele für Antimalariamittel und die Transmissionsblockade zu identifizieren.